21. Ali lahko vprašam testno metodo za stopnjo kontaminacije in toplotno odpornost (D vrednost) mikroorganizma pred sterilizacijo?
Odgovor: raven mikrobne kontaminacije običajno prestrežemo z membransko filtracijo in nato prenesemo na površino trdnega medija, kultiviramo in preštejemo. Obseg filtracije in število prestreženih mikroorganizmov je treba plačati, da se zagotovi zadostna stopnja odkrivanja (zadostni izkoristek filtracije) in štetje (preveč prestreženih mikroorganizmov, da bi jih bilo mogoče prešteti).
22. Kako izračunati količino inokulacije glede na vrednost D?
Ni je inokulacijsko število termotolerantnih spor z biološkim indikatorjem; Št. meja kontaminiranih mikroorganizmov pred sterilizacijo; Do je največja dovoljena vrednost D kontaminiranih mikroorganizmov; Di je vrednost D za bio{0}}indikator termotolerantnih spor.
23. Za končne sterilizirane izdelke po metodi preostale verjetnosti, če je mikroorganizem vsake serije omejen pred sterilizacijo in je mejni čas testiranja 72 ur, medtem ko je dejanski neprekinjen proizvodni cikel veliko krajši od 72 ur, je rezultat testa le referenca na aseptično garancijsko raven steriliziranega izdelka?
Odgovor: Očitno je, da rezultati testa vsebnosti mikroorganizmov pred sterilizacijo močno zaostajajo za proizvodnim procesom in niso namenjeni vmesnemu nadzoru trenutne serije izdelkov.
Pomen inšpekcijskega pregleda: prvič, oceniti stopnjo aseptičnega zagotovila te serije izdelkov; drugič, po zbiranju podatkov o vsebnosti mikrobov za številne serije pred sterilizacijo za dolgo časa, je mogoče stanje mikrobne kontaminacije vsakega procesa proizvodnega sistema pred sterilizacijo v celoti oceniti, da se pokaže, ali lahko proizvodni sistem učinkovito nadzoruje mikrobno kontaminacijo na dobro raven in ali jo je treba izboljšati.
24. Lahko vprašam o metodi preučevanja vrste in količine mikroorganizmov? Zahtevana oprema? Če se sprejme metoda preostale verjetnosti, ali je treba določiti raven mikroorganizmov v proizvodnem procesu in za koliko se bodo stroški zvišali, če bo uvedena? Ali bi morali kot velik proizvajalec infuzij ustanoviti poseben mikrobiološki laboratorij za odkrivanje stopnje mikrobne kontaminacije pred sterilizacijo z metodo preostale verjetnosti?
Odgovor: Stopnja mikrobne kontaminacije-to pomeni, da je količino mogoče preveriti v skladu s preskusno metodo mikrobne meje v Farmakopeji; vrste mikroorganizmov je mogoče identificirati z naslednjih vidikov:
1) Opazujte morfologijo kolonije s prostim očesom;
2) mikroskopska morfologija in gibljivost;
3) Splošni biokemični test: gram obarvanje ali 3-odstotni KOH test;
4) Biokemična identifikacija (to je API test) za identifikacijo vrste
Pri uporabi metode preostale verjetnosti je treba zaznati stopnjo mikrobne kontaminacije izdelka pred sterilizacijo, vključno s testom vrelišča kontaminiranih bakterij (npr. 100 stopinj, 15 minut) in številom mikrobov.
Mikrobiološki laboratorij je bistvenega pomena za proizvajalce injekcij, njegove osnovne funkcije pa bi morale vključevati preizkus mikrobne mejne vrednosti surovin in pomožnih materialov, test mikrobne kontaminacije pred sterilizacijo, aseptični test izdelka, test bakterijskega endotoksina, dinamični pregled proizvodnega okolja (štetje zračnih delcev, plavajoče bakterije). in usedanje bakterij). Kvalificirani laboratoriji lahko izvajajo tudi naslednja dela: identifikacijo mikroorganizmov (priporočljivo je, da centralni laboratorij skupine izvede identifikacijo API), kalibracijo bioloških indikatorjev (to je določanje vrednosti D, predlaga se, da centralni laboratorij skupine to delo izvaja skupina podjetij).
25. Ali je treba preveriti postopek sterilizacije za pretirano-metodo sterilizacije? Kakšna je razlika med procesom raziskav in razvoja izdelka ter preverjanjem v dejanski proizvodnji metode preostale verjetnosti?
Odgovor: seveda je potrebno preverjanje. Člen 83 Dodatka EU CGMP: vse postopke sterilizacije je treba preveriti. Metoda preostale verjetnosti je načrtovanje postopka sterilizacije, ki ga je treba sam preveriti in potrditi.
26. Ali je metoda nad-ubijanja prepričana, da ni potrebe po mikrobnih testih?
Odgovor: Konotacija metode prekomernega{0}}ubijanja je, da se število mikroorganizmov v izdelku zmanjša za 12 logaritmov, mikrobiološki izziv pa je, da dokaže, da preostala verjetnost mikroorganizmov ni večja od 10- 6, zato metoda prekomernega ubijanja ne more izvesti testov na mikrobne izzive.
27. Ali je končni steriliziran proizvod predmet ločenega preverjanja opreme za vsako sorto, vloženo v registracijo? Ali je mogoče opremo samo enkrat preveriti in so lahko druge vrste v skupni uporabi? Ali se podatki o verifikaciji opreme ne priložijo k podatkom o verifikaciji sorte, ampak le za arhivsko referenco?
Odgovor: Končnega sterilizacijskega proizvoda ni treba posebej preverjati za vsako sorto, prijavljeno za registracijo. Če registrirana sorta sprejme enake ali nižje pogoje sterilizacije, se lahko preverjanje opreme opravi samo pod pogojem sterilizacije pri višji temperaturi; verifikacijskim podatkom sorte je treba priložiti tudi podatke o verifikaciji opreme za pogoje sterilizacije sorte.
28. Ali lahko postopek sterilizacije ne-dozirne oblike, pol- injiciranja v prahu izračuna podobno vrednost kot F0? Ali lahko izračunate SAL? Kakšna je posebna določba?
Odgovor: Ne morem, lahko pa izračunam SAL. Glejte -drevo odločanja o izbiri postopka sterilizacije v EU.
29. Glede testa polnjenja gojišča, ali je preverjeno za proizvodno linijo ali za deklarirane proizvode (vsak izdelek je treba za preverjanje napolniti v treh serijah), lahko vprašam?
(1) Ali lahko preverjanje proizvodne linije nadomesti preskus polnjenja deklariranega proizvoda (podobnih sort)?
(2) Kakšen medij želite, tioglikolat in modificiran Martin?
(3) Ali so za različne specifikacije embalaže pri pregledu GMP potrebne tri serije preskusov polnjenja?
Odgovor: (1) Simulirani test polnjenja gojišča je treba izvesti v skladu z različnimi izdelki, specifikacijami embalaže in embalažnimi oblikami. Na primer, če je izdelek vbrizgan v prahu, bo simulirani preskus polnjenja medija običajno najprej napolnil tekoči medij, nato pa aseptični prašek simuliranega izdelka (kot je PEG aseptični prah); pri aseptičnem injiciranju ali liofiliziranem{1}}injeciranju prahu, je treba napolniti samo tekoči medij; če so specifikacije embalaže 2 ml, 5 ml, 10 ml, potem tudi če mora isti izdelek opraviti lasten test simulacije polnjenja srednjega medija. Če je embalaža v obliki steklenic za viale ali drugih oblik (npr. napolnjena brizga, ampula), je treba zaradi uporabe različnih proizvodnih linij opraviti simulirane teste polnjenja gojišča.
Diana
(1) V konkretnem delu, glede na to, da je simulacijski test polnjenja medija pravzaprav sistematično preverjanje celotne proizvodne linije, vključno s proizvodno opremo, okoljem in delovanjem osebja itd., če se simulacijski test polnjenja medija izvaja z najslabšim stanje, to je, da je steklenica največja, hitrost polnjenja je najpočasnejša, osebje je največ, čas je daljši od običajnega časa proizvodnje itd., Nato lahko srednji simulacijski preskus polnjenja vsakega izdelka, vsaka specifikacija izvajati tudi brez potrebe; če ni v najslabšem stanju, je treba izvesti stanje, izvesti v skladu z izdelkom,.
(2) Medij -širokega spektra se običajno uporablja za spodbujanje rasti gram-pozitivnih, negativnih, kvasovk in plesni, kot je triptonski medij iz soje, anaerobni medij pa se uporablja le v posebnih okoliščinah.
(3) Samo v času prvega preverjanja vsaka specifikacija zahteva tri zaporedne uspešne simulacijske preskuse polnjenja medija, ki jim sledita dva nadaljnja na leto in vsakič en sklop simulacijskih preskusov polnjenja medija.
30. Ali je možno opazovati aseptični učinek filtra v procesu dezinfekcije in vgradnje v testu polnjenja medija, po sterilizaciji medija, pred polnjenjem in nato filtriranjem skozi filtrsko membrano?
O: Preskus polnjenja srednjega sloja je preiskava stopnje aseptičnega zagotavljanja vseh korakov, vključno z aseptično filtracijo. Priporočljivo je, da se medij pripravi in neposredno uporabi pri aseptični filtraciji in naknadnem polnjenju. V praksi je treba paziti, da preprečimo, da bi netopni delci blokirali filter.
31. Koliko sklopov testov srednjega polnjenja je ponovno-potrjenih dvakrat letno vsako leto?
O: za letno podaljšanje veljavnosti izdelka je običajna praksa dvakrat letno, vsako serijo, opraviti teste srednjega polnjenja.
32. Čas sterilne kulture izdaje Kitajske farmakopeje iz leta 2005 se je spremenil na 14 dni. Ali je treba po simulaciji in polnjenju gojišča podaljšati preskus kulture pri dveh temperaturah?
O: skupni čas gojenja ne sme biti krajši od 14 dni. Lahko ga razdelimo na dve temperaturi (22,5 stopinj in 32,5 stopinj) za najmanj 7 dni ali eno temperaturo (22,5 stopinj) za neposredno kulturo.
33. Pojasnite, katera statistična metoda se uporablja in kako izračunati tabelo.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, kjer je P meja zaupanja, N je število simuliranih steklenic ali serij, 0,1 odstotka (verjetnost onesnaženja)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), kjer je P meja zaupanja, N število steklenic ali serij in 0,1 odstotka (verjetnost onesnaženja)
Na strani 259 knjige je tabela o razmerju med simulirano količino pakiranja, količino onesnaženja in verjetnostjo onesnaženja pri simulirani embalaži s 95-odstotno mejo zaupanja.
34. V petdeset-devetem filmu na strani 72 izročka je omenjeno, da so razlike v postopkih srednjega polnjenja v podobnosti in razlike v postopku preverjanja vbrizgavanja prahu, liofiliziranega{3}}praha injekcije in injekcije majhnega volumna so predvsem kaj, kako, kam in od kod do konca?
Odgovor: za injiciranje aseptičnega praška ima oblika polnila medija nekaj posebnosti, če želite pripraviti simuliran aseptični prašek, dodajte tekoči medij v steklenico z brizgo po pakiranju; ali ločeno razdelite aseptični medij v prahu. Po zaključku dodajte sterilno vodo za injiciranje z brizgo. Vendar je namen raziskati stopnjo aseptične garancije celotnega aseptičnega postopka pakiranja.
35. Kako preveriti tesnjenje posod?
O: fizikalne in mikrobiološke metode se pogosto uporabljajo za preverjanje tesnjenja posode. Fizično zaznavanje ima številne prednosti, kot so visoka občutljivost, priročna uporaba, hitro zaznavanje in nizki stroški. V obdobju veljavnosti izdelka se lahko s fizičnimi preskusnimi metodami ugotovi, ali celovitost embalaže izpolnjuje predpisane zahteve. Pomemben razlog za testiranje celovitosti embalaže je zagotoviti, da aseptični izdelki ostanejo sterilni.
Zato bi morali v fazi raziskav in razvoja embalaže izdelkov razmisliti o uporabi testa mikrobne invazije ali fizične preskusne metode, ki je dokazana in je učinkovitejša od odkrivanja mikrobov za odkrivanje celovitosti embalaže izdelka. Vendar pa je za test stabilnosti izdelka v učinkovitem obdobju težko izvesti test mikrobne invazije, zato se predlaga uporaba fizične metode odkrivanja. Test mikrobne invazije je zahteven test za celovitost končne sterilizacijske posode/sistema zapiranja. Pri verifikacijskem testu vzemite infuzijsko steklenico ali cilinovo steklenico (vialo), napolnite medij in sterilizirajte čep in pokrov na običajni proizvodni liniji. Nato smo tesnilno površino posode potopili v visoko koncentracijo gibljive bakterijske raztopine, invazijo mikroorganizmov pa smo odstranili, kultivirali in preverili, da se potrdi celovitost tesnilnega sistema posode. Hkrati je bil potreben test pozitivne kontrole za potrditev rastne sposobnosti gojišča.
36. Pri uporabi mikrobne potopitve za preverjanje tesnjenja posode, zakaj je treba aluminijasti pokrov odstraniti vnaprej, po odstranitvi aluminijastega pokrova, ali obstaja samo gumijasti čep, tako da bo med preskusom prišlo do puščanja tekočine in vpliva rezultati preverjanja?
O: odstranitev aluminijastega pokrova je ustvariti strožje pogoje. V predavanju je za primer vzeto liofilizirano{0}}injeciranje prahu. Običajno je v posodi visok vakuum, ki ne bo povzročil puščanja. Tester lahko presodi, ali je odstranitev aluminijastega pokrova uporabna glede na značilnosti njegovega izdelka.
37. Pri validaciji tesnjenja, kot je validacija aluminijastih sodov, rezultatov ni mogoče opaziti s preverjanjem srednje vrednosti. Ali obstaja kakšna druga metoda?
O: za posode z aseptičnimi surovinami je priporočljivo preizkusiti fizične metode, kot je infiltracija slanice.
38. Kakšna je splošna količina vzorčenja na validacijo puščanja in kakšno je obdobje ponovne potrditve?
Odgovor: lahko vzame vsaj 10 steklenic od začetka, sredine, konca od vodne črte za izvedbo testa, začetno preverjanje mora raziskati lastnosti tesnjenja različnih časov v obdobju veljavnosti in nato preveriti, ali je to mogoče izvesti enkrat letno.
39. V smernicah za validacijo obstajajo zahteve za preverjanje tesnjenja velikih infuzijskih proizvodov, ni pa nobenih zahtev za pod-pakiranje in liofilizirane-izdelke. Ali ni potrebe po preverjanju tesnjenja?
O: vbrizgavanje velikega volumna, vbrizgavanje majhne količine, vbrizgavanje prahu je treba preveriti tesnjenje posode.
40. Ali so testi tesnosti posode potrebni za vse injekcijske formulacije, kot so ampule in steklenice s fiziološko raztopino?
O: Test tesnjenja posode je treba izvesti v vseh oblikah za injiciranje, kot so ampule in steklenice s fiziološko raztopino. Vendar so uporabljene metode različne. Fizikalna testna metoda se običajno uporablja v ampulah, fizikalne in mikrobiološke metode pa se uporabljajo v steklenicah cillin.