I. Materialni sistem
Pri proizvodnji aseptičnih zdravil so kakovostni atributi posameznega materiala (Surovine, voda za injekcije, embalažni materiali, ki neposredno pridejo v stik z zdravilom) povezani s ključnimi kakovostnimi atributi končnega izdelka. Postopke za prejem, čakajoč pregled, vzorčenje, pregled, sprostitev, skladiščenje, distribucijo in uporabo proizvodnih materialov podjetja je treba preveriti, da se potrdi njihova uporabnost. Za zahteve glede vzorčenja glejte dodatek o vzorčenju GMP (spremenjen leta 2010). Pregledi materialnega sistema se morajo osredotočiti na sterilne in/ali kupljene materiale brez pirogena.
Področja, ki vzbujajo posebno skrb za aseptični sistem upravljanja z materialom izdelka, vključujejo:
1. Vodni sistem
Voda za injekcije je sestavni del številnih sterilnih izdelkov. Voda za injekcije se uporablja tudi za depirogenizacijo (ali endotoksin) ter čiščenje opreme in gumijastih čepov.
(1) Opazovati in razumeti elemente sistema za proizvodnjo in distribucijo vode.
(2) Ocenite izvedene risbe vodovodnega sistema, preverite puščanje, naklon cevovoda (s preverjanjem aksonometričnih risb in kotov naklona), slepe ulice, nesanitarne armature v distribucijskem sistemu itd.
(3) Ocenite, kako določiti mejne vrednosti mikrobnega opozorila in mejne vrednosti popravkov.
(4) Ocenite mesta vzorčenja, postopke, pogostost in testiranje.
(5) Pregleduje postopke preventivnega vzdrževanja in kalibracije kritične opreme, vključno s postopki načrtovanja in obnove opreme.
(6) Preverite izvirne podatke, da potrdite, da je bilo zgornje delo opravljeno v skladu s postopkom.
(7) Preverite in opazujte rutinsko spremljanje vodnega sistema (on-line TOC in prevodnost).
(8) Preverite podatke o trendih za kemične, mikrobiološke in bakterijske endotoksinske teste.
(9) Preverite preiskave glede rezultatov na opozorilnih in korektivnih mejah ali nad njimi.
2. Čista para
Čista para se uporablja predvsem za sterilizacijo z vlažno toploto in druge postopke, kot je sterilizacija opreme in cevi, z neposrednim stikom z opremo ali površinami predmetov ali stikom z drugimi predmeti, ki lahko vplivajo na kakovost izdelka. Ko je čista para kondenzirana, mora izpolnjevati zahteve vode za vbrizgavanje, hkrati pa je treba spremljati nekondenzirajoči plin, vrednost pregretja, vrednost sušenja in druge elemente.
3. Procesni plin
Nadzor procesnega plina in povezane opreme je mogoče preveriti v povezavi s sistemi objektov in opreme. Posebno pozornost je treba nameniti nadzoru korakov filtracije terminala procesnega plina in testiranju celovitosti filtra, vključno z inertnimi plini, ki se uporabljajo za zaščito izdelka.
4. Materiali
Raven mikrobne kontaminacije materialov je treba čim bolj zmanjšati. Kadar je potrebno, morajo standardi kakovosti materialov vključevati elemente mikrobne meje, bakterijskega endotoksina ali pirogenih pregledov.
(1) Gumijasti čep za enkratno uporabo
Proizvajalci pripravkov, ki uporabljajo gumijaste čepe za enkratno uporabo, bi morali izvajati stroge revizije dobaviteljev gumijastih čepov in standardom kakovosti notranjega nadzora dodati predmete za pregled endotoksinov in vidnih nenavadnih stvari.
(2) Odkrivanje mikrobov in bakterijskih endotoksinov materialov
Ocenite sistem upravljanja z materiali podjetja, da ugotovite, ali je treba vzpostaviti in utemeljiti standarde za testiranje mikrobnih ali bakterijskih endotoksinov. Preglejte podatke o preskusih, da potrdite, da materiali izpolnjujejo standarde. Če standard ni izpolnjen, potrdite, ali je bila opravljena preiskava za določitev vzroka in izvajanje korektivnih ukrepov.
(3) Standardna potrditev embalažnih materialov v neposrednem stiku z zdravili
Fizikalne in kemijske lastnosti embalažnih materialov, ki pridejo v neposreden stik s farmacevtskimi izdelki, so ključne za sterilnost in stabilnost končnega izdelka. Nekateri embalažni materiali, ki pridejo v neposreden stik s farmacevtskimi izdelki, so videti podobni (barva in velikost), vendar so izdelani iz različnih materialov ali imajo drugačno površinsko obdelavo, kot so silikonizirani gumijasti čepi in obdelava s steklenim amonijevim sulfidom tipa I. Zato je treba preveriti ustrezne postopke vrednotenja obrata, da se zagotovi, da embalažni materiali, ki pridejo v neposreden stik s farmacevtskimi izdelki, vedno izpolnjujejo ustrezne standarde.
Pri sterilnih izdelkih je zelo pomembna popolnost embalaže, ki je v neposrednem stiku z zdravili, zato je treba preveriti tudi, ali je podjetje s testiranjem preverilo pravilnost materiala in velikosti embalaže, ki je v neposrednem stiku z zdravili.
(4) Celovitost embalažnih materialov v neposrednem stiku z zdravili
Neustrezno tesnjenje tesnil posod lahko povzroči kontaminacijo izdelka. Zato je celovitost embalažnih materialov, ki pridejo v neposreden stik s farmacevtskimi izdelki, ključnega pomena za zagotovitev, da izdelki ostanejo sterilni med prevozom, shranjevanjem in uporabo. Testi in študije za oceno celovitosti vseh sterilnih materialov za pakiranje izdelkov, ki pridejo v neposreden stik z zdravili, morajo vključevati najmanj:
①Preverite, ali vsi vhodni sklopi posode in tesnila izpolnjujejo standarde, vključno s specifikacijami in dimenzijami.
② Potrdite, da ustrezno raziskovalno delo v celoti simulira pogoje postopka sterilizacije, vključno z najslabšimi pogoji pri predelavi in shranjevanju.
③Potrdite, da je za preverjanje uporabljen ustrezen vzorec. Na primer, za končno sterilizirane izdelke bi morali biti izbrani preskusni vzorci podvrženi določenemu največjemu številu sterilizacij.
④Občutljivost testa je podrobno opisana.
⑤Celovitost tesnila vsebnika je treba dokazati s preverjanjem v okviru programa študije stabilnosti (ki ga je mogoče nadomestiti s testiranjem sterilnosti) in mora zajemati rok uporabnosti izdelka.
(5) Prenos materiala
Embalažni materiali, ki pridejo v neposreden stik z izdelkom, morajo med postopkom dostave slediti najpreprostejši poti čiščenja, sterilizacije in uporabe. Embalažni materiali, ki so v neposrednem stiku z izdelkom med postopkom dostave, morajo biti zaprti in shranjeni na način, ki preprečuje sekundarno onesnaženje. Postopek prenosa materiala mora biti pozoren na način prenosa, da se prepreči sekundarno onesnaženje, kot so: prenos v skladu z določenim postopkom delovanja, način pakiranja in ustrezni ukrepi, čas skladiščenja itd.